Aperçu de la diversités des anomalies génétiques associées aux troubles appartenant au spectre autistique, A.MUNNICH

Aperçu de la diversité des anomalies génétiques associées aux troubles appartenant au spectre autistique

 

Anne Philippe, Laurence Colleaux et Arnold Munnich

Département de génétique et Unité INSERM U-393

Hopital Necker-Enfants Malades, Paris

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o   Les troubles appartenant au spectre autistique se définissent par une altération qualitative des interactions sociales et de la communication, et le caractère restreint, stéréotypé et répétitif des comportements, des intérêts et des activités. Sur un plan clinique, on distingue les formes syndromiques où l’autisme s’accompagne d’autres symptômes comme un trouble de la croissance staturo-pondérale, une dysmorphie faciale, des anomalies des extrémités ou des malformations viscérales, des formes non syndromiques où l’autisme est isolé.

Des anomalies génétiques sont retrouvées dans 10 à 15% des cas. Elles  se caractérisent par une importante diversité puisqu’une centaine d’anomalies distinctes ont été rapportées dans la littérature. On peut les classer en 3 catégories selon le mécanisme génétique en jeu: les remaniements chromosomiques et les anomalies géniques qui sont constitutionnels et l’exposition in utero à des tératogènes qui modifient de façon épigénétique l’expression de gènes impliqués dans le développement du système nerveux central.

L’identification de ces anomalies est importante sur le plan individuel. Elle permet pour les familles concernées, de mieux se représenter ce qui s’est passé, d’arrêter la poursuite d’investigations pénibles pour l’enfant, de proposer un conseil génétique et dans quelques cas exceptionnels, de disposer d’un traitement plus spécifique.

Environ 5% des sujets autistes sont porteurs d’un remaniement chromosomique. Ces remaniements sont extrêmement variables d’un individu à l’autre et des anomalies de tous les chromosomes ont été décrites.

Cette diversité concerne tout autant les anomalies géniques, comme le prouve le nombre de fonctions touchées par des mutations de gènes associées au spectre autistique. Ainsi, certains gènes régulent l’expression d’autres gènes comme le gène FMR1 du syndrome de l’X fragile ou le gène XNP du syndrome d’alpha-thalassémie avec retard mental (ATRX); d’autres sont impliqués dans la formation de synapses  comme les neuroligines; d’autres encore interviennent dans des voies métaboliques: celle des acides aminés (phénylcétonurie, homocystinurie), de la synthèse du cholestérol (syndrome de Smith-Lemli-Optiz), de la créatine (déficit de synthèse ou du transport de la créatine), des purines (déficit en adénylosuccinate lyase), de la dégradation du GABA ( déficit en succinique semialdehyde déshydrogenase) ou des mucopolyssacharides (maladie de San Filippo); d’autres enfin, sont des gènes suppresseurs de tumeurs (TSC1 et TSC2 de la sclérose tubéreuse de Bourneville), etc…

L’évolution des techniques (analyse du génome, imagerie cérébrale, spectroscopie de masse) et l’étude de familles informatiques permettent l’identification de nouvelles entités diagnostiques (mutation de la neurotrypsine, déficit en créatine etc..). Nous détaillons quelques exemples de ces syndromes génétiques associés aux troubles envahissants du développement.

1. Remaniements chromosomiques

Les remaniements chromosomiques peuvent être des délétions ou des duplications de petites régions comportant plusieurs gènes. De ce fait, la recherche de remaniements se fait préférentiellement dans les formes syndromiques de trouble autistique avec l’hypothèse que la délétion ou la duplication de plusieurs gènes perturberaient le développement d’autres organes (malformations viscérales).

L’identification des remaniements a bénéficié de l’amélioration successive des techniques avec le caryotype en haute résolution dans les années 80, les techniques d’hybridation in situ dans les années 90 et actuellement les techniques basées sur l’hybridation génomique comparative.

Les remaniements les plus fréquemment retrouvés dans l’autisme sont la duplication 15q11q13 et les délétions 2q37 et 22q13.

La duplication 15q11-q13 est retrouvée dans 1% des cas de troubles envahissants du développement. La duplication est d’origine maternelle. Cette duplication s’accompagne le plus souvent d’une forme d’autisme atypique accompagnée d’un retard de degré variable. Il peut exister une épilepsie mais il n’y a pas de dysmorphie. L’IRM cérébrale est en général normale.

La délétion 22q13 s’accompagne d’un petit décalage des acquisitions psychomotrices, le retard de langage est majeur avec des difficultés à la fois réceptives et expressives. Il n’y a pas de dysmorphie. Il existe assez souvent des troubles du comportement important à type d’hyperactivité et/ ou de déficit de l’attention. Le retard cognitif peut être léger ou modéré avec des difficultés sur le plan praxique.

La technique récente d’hybridation génomique comparative développée sur puce à ADN (CGH array) permet une exploration de l’ensemble du génome. Elle est basée sur l’hybridation compétitive entre l’ADN génomique total d’un patient et l’ADN génomique normal d’un témoin marqués chacun par un fluorochrome différent. Elle permet de détecter les délétions et les duplications avec une résolution de l’ordre d’1 Mb. Une étude préliminaire dans notre laboratoire portant sur 29 sujets présentant un trouble autistique syndromique a permis d’identifier 9 remaniements pathogènes. Ces remaniements étaient tous de novo et concernaient tous des régions chromosomiques distinctes.

2. Les anomalies géniques

Le syndrome de l’X fragile est retrouvé chez 2 à 3% des sujets autistes. Le diagnostic est évoqué chez un garçon présentant un macrocéphalie devant un retard prédominant sur le langage, avec un comportement d’hyperactivité avec déficit de l’attention. Le mode de transmission est lié à l’X et se caractérise par une augmentation au cours des générations successives du risque de développer la maladie. Cela s’explique par le type de mutations qui sont des expansions instables d’une répétition de trinucléotides (CGG) dans le gène FMR1. Cette répétition est polymorphique dans la population générale (n= 6 à 50) et stable d’une génération à l’autre. Par contre, entre 52 et 230, on parle de prémutation et cette prémutation est instable avec risque d’expansion à la génération suivante. Les mutations complètes (entre 230 et > 1000 CGG) sont retrouvées chez les patients avec retard mental et correspondent à une perte de fonction du gène FMR1.

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une affection autosomique dominante  caractérisée par la formation de tumeurs hamartomateuses dans de nombreux tissus. Il existe une très grande variabilité clinique. Entre 0,4 et 2,9% des individus avec autisme souffrent de STB. Le diagnostic est évoqué chez les sujets ayant présenté des spasmes en flexion et/ ou des taches achromiques.

Le déficit en créatine est dû à un défaut de synthèse ou de transport de la créatine vers le système nerveux central. La créatine est synthétisée par le foie et le pancréas à partir l’ornithine. Elle est phosphorylée par la créatine kinase et donne aux cellules cérébrales et musculaires les phosphates nécessaires à la synthèse de l’ATP. . Ce syndrome s’accompagne de retard mental avec dans certains cas des signes autistiques, des automutilations, une hypotonie et une épilepsie. L’imagerie cérébrale est normale mais la spectro-IRM montre l’absence du pic de créatine. Une amélioration de l’état neurologique peut être observée avec l’administration orale de créatine.

Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est dû à une anomalie de la biosynthèse du cholestérol et associe une dysmorphie faciale, une microcéphalie, un retard de croissance anté- et post-natal, une anomalie des organes génitaux externes chez le garçon et une anomalie des extremités (syndactylie des 2° et 3° orteils). Le mode de transmission est autosomique récessif.

Les embryofoetopathies

L’embryofoetopathie au valproate est estimé à 10-15% chez les fœtus exposés in utero au valproate. le profil tératogène est spécifique (fetal valproate syndrome) et associe spina bifida (2%), cardiopathies, dysmorphie faciale caractéristique, craniosténoses et des malformations réductionnelles des membres. Une posologie supérieure à 1000 mg/j est un facteur de risque important dans la fréquence de ces malformations. Des cas isolés d’autisme oui de syndrome d’Asperger ont été rapportés mais aucune étude n’a été réalisée pour confirmer ce risque ni sa fréquence. Cependant, étant donné le risque de récurrence important suggéré par les cas de fratries atteintes, un précédent enfant malformé, exposé au valproate in utero, constitue un facteur de risque majeur pour les enfants suivants. En conséquence, les recommandations actuelles sont d’éviter la prise de valproate en cours de grossesse.

Conclusion

La consultation en génétique fait partie du bilan de tout enfant présentant un trouble appartenant au spectre autistique. Lorsque ce bilan est non contributif, le suivi en génétique est nécessaire compte tenu d’une part, des progrès techniques qui permettent d’identifier de nouvelles entités diagnostiques et d’autre part, de l’évolution de l’enfant avec l’apparition de symptômes qui peut orienter le diagnostic.

Une meilleure connaissance des relations entre les anomalies moléculaires identifiées et le phénotype permettra d’une part, de mieux comprendre la physiopathologie de l’autisme et d’autre part, d’orienter de façon ciblée le bilan à visée étiologique.

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Arnold Munnich – Généticien, Paris.